答疑：如何解决偏离方案对临床结果的影响

LinkLab 11月26日文章介绍的“偏离方案” topic得到了广大用户粉丝的关注和讨论，有用户留言提到如何处理偏离方案对研究结果的影响。今天，小编将继续这一话题，希望能帮助到更多对偏离方案带有疑问的用户。也欢迎大家多多给我们LinkLab留言，小编会为你一一解答哦。对于偏离方案（protocol deviation，PD），先稍微回顾下它的含义，强调的是偏离或违反GCP原则和试验方案的行为，无论这种行为是有意还是无意的。它对于研究结果的影响可以归纳为：影响研究数据的质量与完整性。偏离方案如果是失访或未测量指标造成的问题，主要导致收集的数据不完整。对于这些缺失数据的影响，需要根据数据的属性而定。而数据缺失，根据Rubin 1976年提出的模式分为三种：l完全随机缺失（MCAR）：数据缺失是随机的，与其他变量或属性无关，可通过分析完整的病例数据解决；l随机缺失（MAR）：数据缺失不完全随机，仅依赖于完全变量，缺失比例超过10%，即为不完整，可通过进行缺失值分析、填补缺失值、进行敏感分析解决；l非随机缺失（NMAR）：数据缺失仅缺失变量自身相关，由变量自身的特点导致，这种缺失不能忽略，可通过探讨偏倚的大小、进行敏感分析解决。首先，我们在使用database时，并不会使用全部的变量进行分析。如果分析变量没有缺失将不对结果造成影响。但是，如果是需要考虑的变量缺失，则将对结果产生影响，可以尝试如下方法：l方法一：忽略不完整的数据，仅对完整数据进行分析。但这种分析违反意向性治疗原则（ITT），更为重要的是这种分析易产生偏倚，所以不建议作为主要分析；经验上来说，失访数据>10%时，则不建议采用这种方法，产生的偏倚较大。l方法二：使用已有数据填补缺失数据方法。目前最常用的是末次观测值结转（lastobservation carried forward，LOCF）的处理方法，它是采用最后一次得到的疗效反应作为其自身的终点，不一定要遵循具体的研究时点，这种方法在大多数情况下将会使得疗效估计偏于保守。如果是长期随访的database，且缺失的数据为中间随访时，可以取前后随访数据的平均值以填补缺失数据。数据的失访将造成研究者对真实数据的不可知，无论使用何种方法，都建议在文章的讨论部分对其进行分析，说明失访数据并不对分析结果造成影响。实际上，无论何种缺失数据的处理方法都是一种对数据进行后期弥补的手段，都会或多或少地造成分析结果和真实结果之间的偏性。偏离方案对临床结果分析可通过以下方式：l对于疗效分析，采用全分析集（full analysisset，FAS）和符合方案集（per protocolset，PPS），两者相互验证和比较来反应疗效。其中，FAS是尽可能遵循ITT原则，以合理方式尽量将所有随机病例纳入分析，PPS是FAS中与方案高度相符合的病例分析；l对于安全性分析，采用安全集（safetyset，SS），就是无论患者是否符合方案，只要患者应用1次所在组的药物，都要纳入SS数据集。因此，在处理缺失数据时，尽最大可能避免数据的缺失，需要优先考虑减少这一问题的设计，强化数据的收集，并鼓励在患者脱落后获取数据；在研究方案的统计方法中，应详细描述事先选定的用于处理缺失数据的方法；在临床报告中讨论疗效和安全性评价中缺失数据的数量、时间、类型和意义等，此外，可用灵敏度分析作为主要分析的补充，来说明研究结论的稳定性。值得注意的是，不同类型的偏离方案类型对研究结果最终的影响应该是case-by-case的分析具体内容造成的具体影响。比方说，用错剂量和少用一片药产生的影响则可能是很不一样的。由于偏离方案的原因主要在研究者、受试者和研究相关人员，因此，应从这些方面着手控制，在研究设计之初严格限定方案违背的规定和种类，研究期间严密监控方案的偏离问题，在数据清理完毕之后，数据库锁定前，研究相关人员处理方案偏离，并决定对数据的影响。