试试CTLA-4抑制剂
试试PD-L1单抗
试试联合治疗
PD-1无效，试试CTLA-4抑制剂一批PD-1抗体单药失败的恶黑患者的后续治疗研究： A组47位患者PD-1治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy，有效率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%；B组37位患者PD-1治疗治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy联合PD-1抗体Opdivo，有效率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。值得注意的是，AB组患者的情况都比较危重：A组有21位患者有脑转移；B组有12位患者有脑转移。A组和B组分别有3位和5位脉络膜黑色素瘤患者，这种类型的黑色素瘤长在眼睛里面，一般认为不适合PD-1抗体治疗。此前公布的CTLA-4抗体Yervoy治疗黑色素瘤三期临床数据显示：Yervoy作为一线药物，对恶黑患者的有效率是16%，控制率是41%。此次研究显示A组数据与此前Yervoy三期数据差异不大，提示先使用PD-1无效不影响后续使用Yervoy。此外，2016年国际黑色素瘤年会公布的一条数据显示：97位PD-1抗体Keytruda治疗失败的患者继续使用Yervoy治疗，有效率13%，疾病控制率45%。所以，如果PD-1抗体无效，或许可以考虑试试CTLA-4抗体Yervoy。
PD-1无效，试试PD-L1单抗当PD-1抗体耐药导致无效的情况时，著名免疫学专家陈列平教授曾经指出，部分PD-1单抗耐药的患者使用PD-L1单抗药物后依然会有效。机体对PD-1单抗耐药的原因并不是真正的肿瘤药物耐药，是基于机体对药物抗体自身的抗原属性产生了抗体，免疫学上称为抗抗体。也就是说患者不是对这个靶点耐药了，还是对药物本身的动物源属性产生了抵抗，再换另一种来源的此类药物依然能否起效。当PD-1副反应过大而停药导致无效时，或许可以尝试副反应更小的PD-L1单抗。因为PD-1单抗除了与PD-L1结合外，还与巨噬细胞的PD-L2结合。而PD-L1单抗只阻断PD-1～PD-L1通路，并不影响PD-1～PD-L2通路，避免后者受影响引发的ILD等副作用的发生。从这个角度来说，PD-L1单抗的副反应更小。中心有一例肺癌胃癌双原发患者在使用K药后出现免疫性肺炎，后换用PD-L1单抗Tecentriq再次起效的真实病历。在国内外临床使用中也曾出现过很多例，理论与临床均支持PD-L1在一定条件下替换PD-1单抗。因此，使用PD-1免疫抑制剂的患者如果出现耐药或者副反应过大后可将PD-L1单抗作为选择尝试之一。
PD-1无效，试试联合治疗在发现单药使用PD-1疗效不高的短板后，全世界的科学家和临床医生都在研究如何能够提高PD-1的有效率！这时发现，联合治疗或许是一个好出路，抗癌就像打架，一个不行，就找一些帮手；PD-1单药不行，那就联合几个帮手（如化疗、靶向或者放疗等）！目前该疗法已得到了明显的治疗效果!PD-1联合治疗目前仍是一个热门话题，未来PD-1联合手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗能够我们带来哪些惊喜？我们拭目以待。
最后，需要香港凯利医疗中心提醒肿瘤病友及其肿瘤临床医生的是，PD-1有一个特有的属性叫“假性进展”。PD-1是一个“慢热”的药物--起效时间慢，一旦有效能长期维持。就目前临床经验所得，PD-1起效的时间通常在8~16周左右，因此建议患者每8~10周（或者每2~3个疗程）复查一次，并且通过连续评价（至少两次）来观察疗效。切忌在第一次复查发现“进展”就判断无效立刻停药，如果从其他方面判断病情好转，建议继续坚持PD-1治疗，有很大的可能性可以看到后续肿瘤明显缩小。参考资料：[1]Zimmer, L., et al., Ipilimumab alone or in combination with nivolumab after progression on anti-PD-1 therapy in advanced melanoma. Eur J Cancer, 2017. 75: p. 47-55.[2]Long GV, Robert C, Blank CU, Ribas A, Mortier L, Schachter J, et al. Outcomes in patients (pts) treated with ipilimumab (ipi) after pembrolizumab (pembro) in KEYNOTE-006. Pigment Cell Melanoma Res 2017;30(1):118.