根据患者临床进展模式选择治疗已经被证明具有指导临床实践的意义，参考具体临床评估标准将 EGFR-TKI进展患者分为三种类型：局部进展型、缓慢进展型、快速进展型。局部进展型： ● 疾病控制≥3 个月； ● 颅外孤立进展或颅内进展； ● 症状评分≤1。缓慢进展型： ● 疾病控制≥6 个月； ● 与以前相比，肿瘤负荷轻微增加（≤ 2）； ● 症状评分≤1。快速进展型： ● 疾病控制≥3 个月； ● 与以前相比，肿瘤负荷快速增加（≥ 2）； ● 症状评分 2。临床症状评分：5项与肺癌相关的临床表现（咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难）； 1 项转移灶相关的临床表现（如骨转移疼痛） 组成；无症状为 0 分，稳定为 1 分，任一症状恶化或新发均为2 分。肿瘤负荷评分：以非靶病灶评分为代表，病变进展、新出现胸内病变、新出现胸外病变、恶性胸腔积液四种情况各为1分，总分为4分。根据以上三种耐药模型有以下整体针对性方案：特别提醒：按照耐药模型进行治疗时，任何一种耐药模型后均建议进行血液NGS检测发现对应的分子变化并采取对应措施。
如何把控和应对EGFR-TKI耐药？1. 有条件的患者建议全程血液NGS监控：（2-3月检测一次）理由：研究表明突变丰度的动态变化可以反映EGFR-TKIs的疗效以及提前预测出耐药。2. 根据NGS检测结果制定针对性方案根据奥希替尼耐药分子机制预测（下图为奥希替尼耐药突变谱及对应策略）目前不同分子机制及应对策略均有体内体外试验或者临床病例报道，后续逐一找出相关证据以及具体用药方案，相似病例可以直接使用，动物实验的等证据需要进一步建模。
EGFR-TKI耐药后的治疗策略（一）C797S突变可能性最大（20.5%）（1）基因检测后，当C797S和T790M突变是反式排列，可以使用奥希替尼+吉非替尼/厄洛替尼。如果C797S和T790M突变是是顺式排列，可以采用Brigatinib联合VEGF类靶向药（如卡博替尼、雷莫芦单抗）。如果仅C797S突变，则使用吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼。（2） 基因检测出现MET扩增/RET重排/ROS1融合，卡博替尼单药或联合奥希替尼，奥希替尼+克唑替尼。（3）基因检测HER2扩增，可以选择阿法替尼、T-DM1或拉帕替尼。（4）基因检测出RAS突变，可以选择奥希替尼+索拉非尼/舒尼替尼/曲美替尼。（5）当检测出来FGFR1突变时，奥希替尼+尼达尼布/德立替尼。（6）当检测出BRAF突变，可以使用达拉非尼+曲美替尼。（7）当病理检测发现患者已经转变为小细胞时，可以选择Tecentriq + EP方案。（二）如果NGS检测发现是目前没有对应靶向药物的其他罕见突变则可选择（根据患者体质等情况）（1）化疗联合抗血管生成药物（指南推荐，如卡博替尼、雷莫芦单抗）（2）单药抗血管生成药物（指南推荐，如卡博替尼、雷莫芦单抗）（3）免疫治疗联合化疗及抗血管生成药物（如Tecentriq±贝伐+紫杉醇+铂类）（4）免疫治疗单药（如Imfinzi）（5）单纯化疗
EGFR-TKI耐药治疗策略的临床证据（一）免疫治疗证据：1. 阿特珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂（优选），不仅显示出对EGFR突变患者带来获益，同时对于肝转移患者也有获益。IMpower150研究中入组了EGFR/ALK基因突变、靶向治疗失败的非鳞非小细胞肺癌患者，同样显示疗效。Tecentriq联合贝伐+化疗（卡铂和紫杉醇）一线治疗，与贝伐+化疗相比，死亡风险下降22%，中位总生存期提高4.5个月（19.2个月vs 14.7个月），且与PD-L1的表达水平无关。2. 单药DurvalumabImfinzi的ATLANTIC研究入组非小细胞肺癌3线及以上疗法，部分为EGFR或ALK基因突变阳性的患者，单药Imfinzi（10mg/kg，每2周1次）治疗，肿瘤细胞不同PD-L1表达水平下，患者的缓解率不同。28名PD-L1表达比例不足25%的患者中，肿瘤整体缓解率（ORR）为3.6%，1名患者部分缓解。（二）抗血管生成类靶向治疗证据：1．卡博替尼卡博替尼包括MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT这些靶点，是江湖人称“万金油”的靶向药物，而且临床PD-1联合卡博替尼在泛癌种的临床试验显示疾病控制率71%，可见卡博替尼治疗效果之明显。在肺癌治疗方面，虽然卡博替尼的名声不及其他靶向药物和PD-1，由于卡博替尼多靶点的特点，在肺癌后线治疗中是个不错的选择：一旦出现met扩增，EGFR靶向药则极有可能出现耐药，且和骨转移密切相关，此时如果希望继续通过靶向药治疗，卡博替尼是目前仅有可选择的药物；对于出现RET重排、ROS1融合的病友来说，卡博替尼也是不二的选择；除此之外，如果考虑使用VEGF类靶向药物治疗，卡博替尼同样符合要求。2. 雷莫芦单抗I4T-MC-JVBA研究，一共入组了1253名一线治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者（包括EGFR突变患者），1:1分成两组，一组接受雷莫芦单抗联合多西他赛治疗，一组单纯接受多西他赛治疗。联合治疗组的有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为23%、4.5个月、10.5个月；而多西他赛组的有效率、无疾病进展生存时间、总生存时间分别为14%、3.0个月、9.1个月。雷莫芦单抗的加入，能将生存期延长1.5个月左右，死亡风险下降14%!
EGFR-TKI耐药重点关注：脑转移治疗肺癌的脑转移是临床上严重影响病人转归的重要因素。更重要的原因是暂时没有有效的手段能够治疗脑转移。（1）奥希替尼加量（病例报告）；（2）培美曲赛鞘内注射（病例报告）；（3）AZD3759或联合奥希替尼（I期临床试验，需要进一步探索）。总之，EGFR-TKI奥希替尼耐药，意味着肿瘤细胞通过其他的通路逃避靶向药的杀灭作用，其基因突变的情况可能非常复杂，因此香港凯利医疗中心建议后续治疗前，基因检测非常有必要。不同的基因检测结果对应不同的处理方法，如果没有合适的分子靶向药可以选用，可以考虑VEGF类靶向药、PD-L1单抗、化疗等单药或者联合治疗。以上为截至目前最新最全的EGFR-TKI奥希替尼耐药机制及应对策略的研究，旨在为EGFR突变的肺癌患者给予最全面科学的临床指导。科学家们从未停止对肿瘤医学的研究和探索，我们相信会有更多的方案和研究呈现。