PD-1副反应在所难免
PD-1副反应临床研究
PD-1副反应临床经验
PD-1副反应处理
首先要明确，PD-1的副作用在所难免《JAMA肿瘤学》报告指出：接受PD-1抑制剂Opdivo治疗的晚期肺癌患者，一旦出现了皮疹、腹泻这些不良反应，治疗的总生存期是没有不良反应患者的接近四倍。从原理上来说，PD-1免疫检查点抑制剂的出色疗效，是由于它激活了人体内以T细胞为主导的抗癌免疫反应。但T细胞一旦重新激活起来，被杀伤的可就不只是癌细胞了，可能会波及正常组织细胞，造成免疫相关不良反应。临床约40%使用PD-1患者会出现皮疹、低热、腹泻、结肠炎等各种各样的免疫相关不良反应（irAE）。
关于PD-1副反应研究的临床试验同样是亚洲国家，日本使用PD-1经验比中国内地丰富的多，因此，对于免疫相关不良反应的研究，日本显然走的更远。近畿大学的研究团队收集了2015-16年4所医院134名接受Opdivo治疗的晚期肺癌患者资料，以治疗开始后6周作为分析irAE的时间节点，记录患者的不同反应，再结合治疗后患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）进行综合分析。分析结果显示，Opdivo的治疗效果还真的能从不良反应的程度上体现出来。在出现irAE的患者中，52.3%病情得到缓解，而不出现的患者这项数字只有27.9%。出现反应的患者PFS时间平均达到9.2个月，是对照组的近两倍（4.8个月），而在中位生存期方面，没有不良反应的患者仅为有反应患者的28%！此外，一项回顾性研究汇总了Opdivo在晚期黑色素瘤中4项临床试验的安全性数据，共入组576例患者，研究中患者接受Opdivo 3mg/kg，2周一次，中位年龄为61岁，中位随访时间为7.2个月，中位的Opdivo使用次数为9次。患者分类 客观缓解率ORR（人数）没有出现副作用 17.8%（n=321）出现副作用 48.6%（n=255）从上表格中可以看出，纳入的576名患者中，255名患者出现副作用，比例为44.2%；而在这255名患者中，48.6%的患者都出现了缓解，比没有出现副作用的321名患者缓解率（17.8%）高出了30%，看起来相关性的确显著。
PD-1副反应的6点临床经验出现不良反应并不一定是坏事，因为这说明免疫系统对药物有反应。不过，极少数临床试验中也出现过3-4级不良反应事件，因此要提醒患者谨慎对待不良反应。一般来讲如果出现3级以上不良反应，则需要暂停使用PD-1药物，对症治疗后视情况决定是否继续输注。但也无需因为停止用药而惊慌，研究结果表明，因PD-1不良反应而停止用药的患者中，约66%的患者仍可获益。PD-1副反应6点小结：（1）PD-1免疫制总体而言不良反应较放化疗程度轻。（2）不良反应多是由于免疫活化引起。（3）出现不良反应说明免疫系统对药物有反应，但仍需及时处理。（4）1-2级不良反应注意观察，对症治疗；3-4级不良反应需停药观察或治疗。（5）若PD-1副反应过大而停药，可尝试从PD-L1药物获益，理论研究PD-L1药物副反应比PD-1药物更小。（6）遵医嘱用药，勿恐惧不良反应。
通常PD-1副反应常见的可以分为三类（发生率60%-70%）“流感样”症状：发热、乏力、头晕、嗜睡、肌肉酸痛皮肤黏膜反应：皮疹、瘙痒、皮肤发热等胃肠道反应：腹泻、腹痛、恶心呕吐PD-1副反应的处理1级副反应：如常见的一般性低热、皮疹、疲劳等。无需特别处理，对症处理注意观察即可。2级副反应：对症治疗，必要时寻求医生的帮助。3-4级副反应：暂时或永久停止用药，医学干预。此外，免疫炎性反应如免疫介导肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌疾病、肾炎等情况中度反应可保守治疗，若出现重度或危及生命的症状则需永久停止。香港凯利医疗中心建议此前使用PD-1单抗Keytruda或Opdivo的，因副反应过大而停止用药，需在肿瘤临床医生指导下判断是否改用PD-L1药物。（1）出现轻度不良反应时，西医可采取对症支持疗法，比如充分休息、注意保暖、充足营养，发热时补液及退热，有皮疹瘙痒时外涂激素软膏等。（2）对于一些体质虚弱、有临床症状的患者，香港肿瘤医生的临床经验是，从一开始配合中药一起使用，能有效缓解用药后的副反应，并且可改善患者的临床状态。