艾滋病毒蛋白包括Vpr和Vpx

Vpr和VpxHIV-1病毒Vpr为96个氨基酸(12～14 kDa)蛋白，在病毒复制后期产生，在病毒粒子中也有发现。它可以在HIV-1病毒进人，细胞周期和细胞凋亡，以及其他一些过程发挥作用。Vpr是公认的最早的一种高效率感染单核细胞和巨噬细胞所必需的蛋白质，最有可能反映了它在整合前复合体(PIC)的核运输中的作用。某些细胞蛋白被发现与Vpr相关，其中一个可能影响艾滋病毒逆转录的早期步骤。一些研究还表明，Vpr可以在感染后早期，甚至在病毒整合之前，在未分裂细胞增加LTR转录，它的存在可以在整合酶缺陷病毒巾增强转录。更重要的是，Vpr也可以反式激活整合病毒DNA的LTR，这个功能需要G2细胞捕捉。HIV-2表达两个与HIV-1病毒Vpr同源的基因：HIV-2Vpr和Vpx基因。这些HIV-2基因被认为是来自一个共同的祖先基因的重复基因，因为这些基因都有相似的序列和保守的功能，并且连续排列在的逆转录病毒基因组上。HIV-1病毒Vpr基因及其对应的HIV-2上的Vpx基因在病毒粒子中表现为高拷贝数量。在病毒的核心，VprGag蛋白P6相关。根据化学计量学，估计HIV-1病毒Vpr和Gag蛋白在病毒颗粒的比例是1：7。Vpx与衣壳蛋白相关，并在核心颗粒外面表达。HIV-1病毒Vpr的功能在HIV-2中被分解如下：艾滋病毒-2 Vpr保持了诱导G2期阻滞的能力，而Vpx保留了增强对术分裂细胞的感染的能力。Vpr是另一个艾滋病毒蛋白，与MA相同，Vpr被认为是PIC的一部分，并帮助其他进入分裂和未分裂细胞的细胞核。这种病毒蛋白在细胞核和细胞质之间穿梭，并与importinα相互作用以促进将PIC传递到核。Vpr似乎有助于将PIC结合存核膜并与核孔复合体(即核孔和hCG1，一种nucl eoporin)的组件相互作用。在这方面，约56nm的PIC对于25纳米的核孔来说太大，因而无法通过。因此，值得注意的是，Vpr被发现可以破坏核膜，这可能会是有别于核孔允许PIC、进入的一种手段。这一进程的重要性仍然没有定论，因为其他病毒蛋白可以帮助PIC进入细胞核，而且不涉及核膜破坏。此外，Vpr阴性载体可以在诸如巨噬细胞的未分裂细胞中复制。此外，一些分别缺乏Vpr和Vpx基因的HIV-2和SIV毒株仍然可以引起灵长类动物的艾滋病。HIV-2中的Vpx对于病毒在巨噬细胞中的复制可能是必需的。当艾滋病毒感染一个细胞，HIV-1和HIV-2 Vpr阻滞细胞周期G2／M期阶段的细胞增殖，这种效应可以通过LTR转录和增加病毒生产增加病毒表达。它可以增强或降低受感染的细胞的细胞凋亡，其诱导凋亡作用可能与它与抗凋亡线粒体蛋白HAX-1结合并使其失活有关。在这方面，最近的研究表明，HIV-1病毒Vpr的表达可以激活共济失调毛细血管扩张症-Rad3-相关激酶(ATR)，ATR是一个细胞蛋白，其正常功能是探测某种形式的DNA损伤，并反过来诱导封闭细胞周期。继而，ATR表现出对于被Vpr诱导的G22细胞周期阻滞是必需的。因此，G2期阻滞，诱导细胞凋亡和LTR转录与Vpr功能相关。Vpu是一个16 kDa的膜蛋白，是由包膜前体双体mRNA编码的，它表达于病毒生产的晚期并有可能通过膜孔的形成增强艾滋病毒的复制。病毒颗粒的离水平产生取决于HIV-1的Vpu和HIV-2包膜的两个区(包括胞质尾和ectodomain)。与HIV-2巾的Vpu相应的是在KDA包膜区。一些研究表明，HIV-1病毒包膜的一个区的也具有Vpu功能。Vpu还与其他一些活性有关，与HIV-1病毒包膜和NEF相同，Vpu可以下调表达并增强CD4的退化。通过这-CD4消除作用，它会导致在内质网内gp16O从CD4包膜复合体的释放。这些研究表明，CD4的细胞质功能域包含一个对于这个Vpu诱导退化作川具有决定性的亲和位点。去除CD4可以增加艾滋病毒的复制，因为持续在细胞表面表达CD4抑制了Vpu活性，并可以减少病毒粒子的生产高达五俯。Vpu可以通过与K+通道相互作用帮助释放病毒粒子，还可以在艾滋病毒感染的细胞内促进细胞凋亡，并增加血管内皮细胞的VCAM-1表达。一些研究结果表明，Vpu在HIV-1出芽过程抑制某些细胞蛋白，而这些细胞蛋白的作用尚未确定。逆转录的早期步骤。在T细胞内Nef调节参与钙信号通路的蛋白，如BAK和PAK激酶，并可能通过NFAT-1导致细胞活化。Nef通过干扰CD3-T细胞受体复合物也减少了细胞内的T细胞受体启动的信号。这种潜在的Nef对T细胞活化的影响及其与丝氨酸激酶活性相关表明，其对艾滋病毒复制的重要性与信号转导有关。因此，对于某一艾滋病毒分离Nef如何影响细胞内环境可能决定其对细胞内复制的最终效果。可以想象，如上文所述，通过防止由于融合或其他的CD4介导的事件导致的细胞死亡，因而Nef使CD4表达的减少可以帮助病毒复制。然而，研究表明，Nef对CD4的下调可以脱离对病毒复制的加强效应。在免疫细胞的反应，Nef可以阻断IL-2和IFN-γ高效生产并且诱导IL-1O的产生，这可以抑制1型免疫活动。因此，Nef对细胞因子相对的效应可能会影响免疫功能和艾滋病毒复制的范围。已发现在感染时Nef可以诱发与趋化相关的MIP-1和MIP-1产生，这一功能似乎是与R5病毒的巨噬细胞感染有关。Nef也可以在感染巨噬细胞后引起CD4+细胞静止。Nef可以诱导上调B细胞受体表达的蛋白(可溶性CD23和可溶性细胞问黏附分子)，这些蛋白使得CD4+淋巴细胞(即使是在休息阶段)易受HIV-1感染。这种机制可能与静止的CD4+细胞的HIV感染有关。在细胞培养的研究中Nef已经表现出通过细胞凋亡诱导CD4细胞死亡。在一些研究中，与TCR beta链相关的这个过程被增强，可能是由于上调Fas配体。然而，其他的研究巾已证明Nef通过与细胞凋亡信号调节激酶1(ASK-1)抑制细胞凋亡，通过一个苏氨酸激酶参与了这个Fas-Fas配体信号转导通路。此外，Nef可以结合肿瘤抑制蛋白P53，抑制细胞凋亡。在感染的细胞内病毒蛋白这种效应可能会允许较长时间的HIV复制。总之，Nef蛋白的各种效应最有可能反映其与多个细胞蛋白的相互作用(超过3O个)，可能是通过尚未得到充分证明的磷酸化过程。其总体影响艾滋病毒的复制取决于特定的nef基因，感染的细胞类型，也许是Nef在细胞内的位置。此外，可以想像，nef基因的特定功能域的生物学功能也不同。目前大多数调查认为，病毒粒子携带的这一病毒蛋白的主要功能是促使激活和促进病毒复制，而不是抑制病毒复制。然而，上述例外情况仍然表明在某些细胞中的病毒潜伏期nef基因可能发挥潜在的作用。