活动性胃肠道消化性溃疡和近期胃肠道出血，是所有非类固醇抗炎止痛药首要的禁忌证。此外，溃疡性结肠炎也禁用这类药物，否则会加重病情。直肠和肛门周围有炎症时不宜用栓剂。非活动性消化性溃疡和重度胃炎也必须慎用。必须时，应该同时服用胃粘膜保护剂，如各种硫糖铝制剂等，并采用饭后立即服药的方法.
有哮喘、过敏性鼻炎疾病史者，宜慎服或禁服。
肾功能不全者禁用某些非类固醇抗炎止痛药，尤其是丙酸类药物，否则会进一步损伤肾脏。
严重高血压和充血性心力衰竭者不能使用该类药物，因为他们易引起体液潴留，拮抗利尿剂的作用。从而加重病情，尤其是吲哚美辛、布洛芬等。
肝功能不全和血细胞明显减少者应慎用，尽管这方面发生的概率不高，但仍然应该重视，使用者要随访肝功能和血常规。
便秘：几乎所有使用阿片类止痛药的患者都有便秘。在开始用阿片类止痛剂时，应着手制定定时通便方案，包括使用缓泻剂和大便松软剂，如番泻叶、酚酞、石蜡油等。同时应注意调整患者的饮食结构。
呼吸抑制：是使用阿片类食物过程中潜在后果最严重的副作用。通常发生于第一次使用阿片类药物且剂量过大的患者，在止痛的同时伴有中枢神经系统抑制所致，随着反复用药，这种并发症的危险性逐渐减少。当发生呼吸抑制时，应用1：10纳络酮稀释液缓慢静脉滴注治疗；对昏迷患者应做气管切开。
镇静和嗜睡：可以发生在第一次或反复合用阿片类止痛剂之后。尽管有时临床上需要患者镇静，但它们并不是止痛剂所需要的成分，特别是对非卧床患者。处理方法包括减少个别药物的剂量或延长给药的时间间隔，也可选用血浆半衰期较短的药物。
恶心和呕吐：有2/3使用阿片类止痛剂的患者伴有不同程度的恶心呕吐，可选用甲哌氯丙嗪、灭吐灵、维生素B6等药物治疗。
急性中毒：表现为呼吸抑制、昏迷、缩瞳和消化道痉挛等，阿片类药物中毒选用纳络酮治疗。
身体依赖和耐药性：在阿片类止痛剂使用过程中可伴有身体依赖和耐药性的出现。身体依赖的特点是：随着药物的重复使用其药效降低，需增加药物剂量或缩短给药时间，才能维持止痛效果。身体依赖和耐药性并不妨碍阿片类止痛药的作用，有研究资料表明，多数患者需逐步增加剂量；只有20%的患者有用药过程中要求减少剂量。
精神依赖：精神依赖即所谓成瘾，是一种伴随滥用药物而产生的行为表现方式。
掩盖病情。如果在未经医生诊治之前滥用止痛药，虽然暂时疼痛的感觉可以减轻，但有可能掩盖疾病特有的症状，给医生诊断带来困难而贻误病情。
容易成瘾。一些止痛药尤其是高效止痛药，长期应用成瘾，即对此种药物产生依赖性。尤其应注意的是以曲马多为代表的中枢性止痛药，以二类精神药品上市，在临床上广泛使用，认为很安全。但近几年来临床研究证明，不合理使用也会成瘾，因此，在使用时应予注意。
引起过敏反应。许多止痛药可引起哮喘、荨麻疹、过敏性鼻炎等，特异体质者可出现血管神经性水肿等过敏反应。
损害造血系统。一些止痛药长期或过量服用，可对造血系统及白细胞造成损害，引起粒细胞减少、再生障碍性贫血、凝血障碍等疾病。
胃黏膜损害。长期或大量服用止痛药，尤其是空腹使用后，可出现上腹不适、恶心、呕吐、饱胀、食欲减退等消化不良症状。严重的可致胃黏膜损害，引起胃出血。有资料显示，长期口服非甾体抗炎药的患者中，大约有10%～25%的病人发生消化性溃疡，其中有小于1%的患者出现严重的并发症如出血或穿孔。
引起中毒性肝炎。在治疗剂量下，能导致10%的患者出现肝脏轻度受损，长期或大量服用扑热息痛可影响肝功能，引起中毒性肝炎。
导致肾功能不全和间质性肾炎。长期或大量服用含有非那西丁的解热止痛合剂，可引起肾乳头坏死及肾间质炎性改变性肾病。近年来，国内外有许多因服用止痛药发生肾毒性作用的报道，其中主要是止痛药抑制了前列腺素合成，导致肾功能不全和间质性肾炎。目前止痛药引起的肾功能不全已占药物引起的肾功能不全的37%，而且服药长达3个月就可引发，其中消炎痛制剂引起的肾损害占大多数。
诱发肿瘤。一些止痛药长期服用可诱发肾乳头癌、肾盂癌、膀胱癌等。
神经系统不良反应：可出现头痛、头晕、耳鸣、耳聋、弱视、嗜睡、失眠、感觉异常、麻木等。有些症状不常见，如多动、兴奋、幻觉、震颤等，发生率一般小于5%。
诱发心血管系统疾病。有研究发现，非甾体抗炎止痛药能明显干扰血压，使平均动脉压上升。另有报道，服用罗非昔布18个月后，患者发生心血管事件（如心脏病发作和中风）的相对危险性增加。
妊娠期的不良反应。非甾体抗炎止痛药被认为是诱发妊娠期急性脂肪肝的潜在因素；孕服用阿司匹林可导致产前、产后和分娩时出血；吲哚美辛可能会引起某些胎儿短肢畸形、阴茎发育不全。
损害听力。长期服用止痛药可致听力下降。
不要随意自行服用止痛药。有疼痛不适症状时，不要自己到药店买药服用，要到医院进行检查，这样一方面可以增强用药的针对性，另一方面可以避免掩盖真正的病症而耽误治疗。有人认为中药止痛药比较安全，没有毒副作用。其实，是药三分毒，中药也有副作用，一些复方中药止痛剂中含有的如关木通等，容易引起肝、肾的损害，在使用中也要谨慎。
针对疼痛部位、疼痛性质、疼痛强度，正确选用镇痛药。只有晚期癌症患者在剧烈疼痛时或内脏绞痛时，才选用吗啡类药物。特别注意不能盲目按广告用药。上市不久的新药，选用时更应谨慎。
同一种止痛药使用时间太长。长期反复使用同一种止痛药物会产生耐药性，不应依靠增加剂量实现止痛效果，应及时改用其它化学结构类型的止痛药物代替。需要长期用药时，应在医师指导下使用，用药过程中注意观察可能出现的各系统、器官和组织的损害。
不宜同时使用两种或两种以上的止痛药。同时使用多种止痛药会导致不良反应的叠加。特别注意一药多名、同一种化学成分的药物可能以不同的商品名出现，避免重复用药。
服用止痛药期间不要饮酒。酒精可以增加止痛药物的毒性，加重对胃肠道黏膜的刺激，哪怕是常规剂量也可引起肝脏及肾脏的损害。不宜与抗凝药合用，因为可能增加出血的危险。
不要空腹服用止痛药。尤其是消炎止痛药，要在饭后服用，避免引起消化不良，胃部不适甚至胃出血。
严格遵照医嘱或按照说明书服药。在使用非处方品种时，应该仔细阅读药物说明书，严格按照药品说明书的使用剂量和疗程用药。若是处方药则要严格遵照医嘱服用。有些病人为了快点缓解疼痛症状而超剂量服用止痛药，这样会增加不良反应的机会。在不能确定用药剂量是否合适时，要向临床医生、药师进行咨询。
要及时清理家庭药箱中的止痛药。除及时清理那些过期的药品外，还要注意及时清理被淘汰的或被禁用的药品。家中存放的止痛药物不要放在小孩能够拿到的地方；不同的药物不要放在一起；药名、剂量、用法都要在瓶签上写清楚。
发生药物不良反应的对策。用药过程中如出现可疑不良反应时应立即停药，咨询医师或药师后决定是否继续用药，必要时立即到医院对不良反应给予适当的处理。
下列情况应禁服或慎服止痛药：活动性消化性溃疡和近期胃肠道出血者，对或其他非甾体类药物过敏者，肝功能不全者，肾功能不全者，严重高血压和充血性心力衰竭病人，血细胞减少者，妊娠和哺乳期妇女。