抗病毒治疗中的一个非常重要的问题是耐药株出现

耐药概述抗病毒治疗中的一个非常重要的问题是耐药株的出现关于最新的耐药突变情况。耐药病毒株出现的原因包括病毒传播的增加，HIV病毒的进化以逃避药物的疗效，HAART治疗的病人缺乏服药依从性等。就这一点而言，使用一天口服一次的3种药物联用和含TDF、FTC和EFV三药的单片制剂的研制成功将有助于改善病人的服药依从性。最近的研究显示，HIV耐药性随着治疗时间的延长而增加，在过去6年中，接受抗病毒治疗的病人耐药率至少有20％～25％。在未治疗人群中检测到的耐药，通常称为原发性耐药，在治疗个体中检测到的耐药则称为继发性耐药。耐药的发生似乎与HIV-1的亚型无关。更重要的是，以前接受过抗病毒治疗而且对某一抗病毒制剂耐受的患者，耐药突变的可能性增加，而且在未来治疗中药物的可选择性减小。在最初的耐药研究中，与AZT、耐药相关的最常见的基因变异是2个碱基的改变，导致215位氨基酸从苏氨酸变到酪氨酸或苯丙氨酸，后来发现至少有5种基因变异与AZT耐药相关。耐药突变也出现在其他NRTIs类药物(ddC、ddI和3TC)和PIs药物的治疗中。无论在体外还是在体内，均已发现PIs的耐药株。PI耐药株可以出现在未治疗的个体中，由病毒的自发突变或耐药毒株的传播所致。在结构和功能上，蛋白酶的弹性较大，这使得它较其他HIV病毒的酶更容易产生耐药性。为避免耐药的产生，体内PI的浓度需要维持在一定的浓度。当与其他药物联合使用时，耐药出现的频率要低一些。有些突变可导致对5种结构不同蛋白酶抑制剂的交叉耐药。使用两种蛋白酶抑制剂(NFV和APV)产生的耐药突变对其他的蛋白酶抑制剂没有交叉耐药，因此当出现对NFV或APV耐药时，其他PIs药物可能仍有效。但是，如果继续使用这些药物治疗，将会产生对其他的蛋白酶抑制剂也耐药的突变。反过来，如果最先产生的是针对其他PIs的耐药，通常也对NFV和APV耐药。在实验室中已发现针对四种不同抗逆转录病毒药物耐药的病毒株。有报道称，在一个感染者先后使用了5种NRTI类药物和1种NNRTI类药物，其体内的耐药株对所有的NRTI类药物和多数NNRTI类药物耐药，显然这种治疗方法并没有阻止多重耐药株的出现，而且多重耐药株仍然保持着一定水平的复制。最近有病例报道，被多重耐药的R5／X4毒株传播感染的个体，很快进展到艾滋病期。对进入抑制剂(如CCR5)耐药的病毒也有报道，对CCR5受体抑制剂的抗性似乎不是病毒转向使用CXCR4，而是出现与受体亲和性更高的病毒。针对CD4的疗法也是存在同样的问题。需要鉴别的是，当混合病毒株存在时，使用CCR5受体抑制剂是否会导致出现X4病毒。对T20耐药的病毒也已鉴定，但病毒的复制能力下降，并且对中和抗体更敏感，这些结果解释了像T20这样的药物不适合单药治疗的原因。重要的是，在强调服药依从性的地区耐药的流行率更低。