医疗器械监督管理条例
医疗器械注册管理办法
国家食品药品监督管理局和省食品药品监督管理局网站
医疗器械审评中心网站
一. 相关概念及要求“医疗器械注册”，业内又称为“法规事务”（Regulatory Affairs，简称RA）。作为医疗器械注册申报人员首先要明白以下概念和要求：1、什么是医疗器械？《医疗器械监督管理条例》第七十六条指出：医疗器械是指直接或者间接用于人体的仪器、设备、器具、体外诊断试剂及校准物、材料以及其他类似或者相关的物品，包括所需要的计算机软件；其效用主要通过物理等方式获得，不是通过药理学、免疫学或者代谢的方式获得，或者虽然有这些方式参与但是只起辅助作用；其目的是： （一）疾病的诊断、预防、监护、治疗或者缓解； （二）损伤的诊断、监护、治疗、缓解或者功能补偿； （三）生理结构或者生理过程的检验、替代、调节或者支持； （四）生命的支持或者维持； （五）妊娠控制； （六）通过对来自人体的样本进行检查，为医疗或者诊断目的提供信息。2、什么是医疗器械注册？《医疗器械注册管理办法》（局4号令）对“医疗器械注册”的定义如下：“医疗器械注册是食品药品监督管理部门根据医疗器械注册申请人的申请，依照法定程序，对其拟上市医疗器械的安全性、有效性研究及其结果进行系统评价，以决定是否同意其申请的过程”。3、医疗器械注册申报人员是指经医疗器械生产企业法定代表人授权办理医疗器械注册申请事务的人员（以下简称注册专员）。注册专员作为代表申请人负责注册申请以及与食品药品监管部门进行沟通，协助申请人合规地开展产品研制的人员，是个要求综合能力非常强的岗位，需要具有相应的专业知识，还必须熟悉医疗器械注册的法规、标准及技术要求等。医疗器械注册专员应符合以下基本要求：（一）诚实守信、遵纪守法；（二）熟悉医疗器械注册的相关法律、法规；熟悉申报的产品、执行标准/技术要求、医疗器械说明书、标签及包装标识等相关信息；（三）具备良好的组织、沟通和协调能力，具备能够指导或监督企业相关部门按规定实施医疗器械注册的专业技能和解决实际问题的能力；（四）具备较强的学习能力，能及时掌握医疗器械注册政策和产品的最新动态；（五）具有相应的专业知识。最好是医疗器械相关专业大学专科以上学历的，具有1年以上从事医疗器械注册相关工作经验；非医疗器械相关专业的，应具有2年以上从事医疗器械注册相关工作经验；医疗器械注册专员应履行以下职责：（一）规范本企业医疗器械注册申请过程的管理工作；（二）与食品药品监督管理部门进行沟通和协调；（三）关注国家食品药品监督管理局和省食品药品监督管理局网站发布的有关信息，及时掌握医疗器械注册相关政策和有关医疗器械品种及国家、行业标准的最新动态；（四）参与企业下列医疗器械注册申请工作：1．医疗器械注册产品标准/产品技术要求、说明书等注册申报资料的编制；2．医疗器械注册样品试制；3．临床试验方案的核准；4．医疗器械注册申请资料的核准；5．医疗器械注册申请的申报；6．医疗器械注册真实性核查的申请；7．医疗器械注册申请的撤回；8．其他与医疗器械注册申请有关的工作。从企业的角度来讲，在一个具有良好研发能力的企业，从立项前的调研到获得上市许可，再到上市后的延续注册等，RA人员的参与贯穿产品的整个生命周期。一个合格的RA人员除了需要按照药监局的格式要求整理资料并跟踪审评进度外，还需要理解相关法律法规、指导原则、审评技术要求以及药监局的各种电子刊物和相关文献，具备CMC、GMP、临床试验、商标、专利、甚至市场销售方面的知识，熟悉医疗器械的设计开发流程，掌内部各部门的沟通技巧。高级别的RA人员除了基本技能外，需要从大局考虑，进行战略性思考；如：“这件事对RA有什么影响，对其它部门又有什么影响？怎么合作？RA能够做什么？这样做有哪些风险和获益？这些风险和获益是暂时的还是长期的，对企业有什么影响？不这样做的后果是什么？……”还要跟药监局进行更高层次的交流，比如FDA和EMA的最新动向、对药监局一些征求意见稿的反馈，等等。
二、注册人员在医疗器械设计开发过程中的作用1. 在项目立项阶段：（1）. RA部门要协助研发部门进行市场调研：在医疗器械研发成本和注册成本都在提升的大环境下，医疗器械研发对产品立项会越来越谨慎。一个看似具有仿制前景的品种，其注册上市的厂家有哪些，于哪一年上市？――可以在国家食品药品监督管理总局官方首页的“企业查询”里在国产医疗器械和进口医疗器械以及历史数据中查找。可以查到该医疗器械注册的厂家、上市日期、规格型号、结构组成、适用范围等数据。申报注册的企业也可在CMDE网站直属单位行政事项受理服务和投诉举报中心网站“行政受理”专栏（缴费信息、 送达信息、综合查询）和医疗器械技术审评中心网站“进度查询”、“数据查询”专栏中查阅，查询医疗器械注册进度查询、医疗器械注册受理信息、医疗器械注册批准信息、医疗器械注册批件发送信息、批准的创新医疗器械等数据库。市场上的主流型号和规格有哪些？光看国内的申报情况是不够的，还可以去看FDA的Medical Device Databases，比较FDA和CFDA已批准型号规格、适用范围等的区别，分析其原因。该医疗器械是否进入了医保？通常只有安全有效、价格合理、使用方便的医疗器械才能进入医保，因此如果一个医疗器械已进入医保，则可以作为立题依据之一。同样，进入医保也可以作为立题依据之一。各家单位的定价分别是多少？各医疗器械价格可为医疗器械上市后的产品定价提供参考，也可以写在立题依据中。（2）RA人员对产品研发的参与和决定性意见：在研发阶段，注册的合规与风险评估预计会越来越依赖于申请人对注册法规的理解能力和分析能力。在产品研发方案设计初期，医疗器械注册人员就有责任使方案符合各类法律法规、指导原则的规定。首先，注册部门必须对项目注册分类的正确性进行初判。其次，注册部门要根据现时的注册法律法规对项目提出具体建议，如，是否有国家或行业标准、指导原则可以参考，是否可以豁免生物相容性试验，是否进入豁免提交临床试验资料的医疗器械目录，是否可以通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行评价等方式规避临床试验。最后，注册部门往往还要参与跨部门沟通的项目。在评估项目成本时，注册部门和研发部门需要根据项目性质初步设计项目研究内容，并评估整体项目的上市前成本，生产部门评估生产成本，营销部门提供市场规模数据，最终估算整个项目的投资可行性。医疗器械注册人员需要对申报产品实行有序管理，对企业的产品实施一系列有序的申报和管理，要考虑企业的研发方向、专利保护、注册后标准的修订与提高、工艺改进、技术改革、包装（标签、说明书）的完善及产品的再注册、再评价问题。 （3）RA部门设计出最适合企业的医疗器械知识产权保护方案：由于信息接触量的原因，医疗器械注册人员对于医疗器械研制会比研发部门的各个专门领域的专家理解的更为全面。对于专利方面的问题，企业何时申报专利，如何申报，就需要医疗器械注册人员进行综合分析，设计出最合适企业产品的专利保护方案，从而使企业产品的市场占有期和专利保护达到完美结合。2、在注册检验阶段（1）产品技术要求的确定：跟各部门讨论产品技术要求。这也是很费时的工作，为了避免日后技术审评发补，需要对体现的技术要求中的项目和指标进行详细斟酌，还要结合自己企业生产质量管理水平。医疗器械技术要求的确定可以参考同品种医疗器械的质量标准（注册产品标准/产品技术要求）来制定其功能性、安全性指标以及质量控制相关的其他指标。但同品种医疗器械的质量标准目前不易获得（可以购买同类产品，索要出厂检验报告），就需要需要参考相关的国家标准、行业标准、药典、CDME发布的指导原则等。对于格式要求要按照《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告（2014第9号）的要求仔细核对，对于技术要求中的项目和指标需要包括研发、生产、质量、注册在内的各个部门一轮又一轮的讨论确定。（2）注册检验、生物学评价、病毒灭活工艺验证等第三方检测的沟通：在产品送第三方检验的过程中RA担任与检测机构及研发的沟通桥梁。注册检验可以在各大检测中心网站看是否有资质，是否在其其承检能力范围内，没有的话需要办理指定检测申请，参考《关于开展医疗器械注册指定检验工作的公告》（（2015年第164号））及《医疗器械检验机构开展医疗器械产品技术要求预评价工作规定》；生物学评价可以参考GB/T16886.1标准、《医疗器械生物学评价和审查指南》和《<医疗器械生物学评价报告>的出具与审查要点》；病毒灭活工艺验证可以参考《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》、《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证指导原则》和印发《血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则》。3、在临床评价阶段在临床阶段，主要工作有临床评价、临床试验、临床审批，RA需要在国家食品药品监督管理总局官方首页的“企业查询”检阅同类产品， 查找与拟申报产品相似产品的临床指导原则，为临床保驾护航，提供支持，同时对临床部门提供的临床评价资料和临床试验资料进行审核，符合法规和指导原则的要求。4、在准备申报资料阶段：（1）审核研究资料。为确保申报资料万无一失，可以设想自己就是CMDE审评员，从他们的角度进行审评。先假设这是份造假的资料，在审评过程中时时存疑，探究各种细节，然后通过令人信服的证据推翻造假的假设。这也是为今后的现场核查提前做准备。（当然，这样做的前提是资料必须真实。不真实的资料编造得再完美也会有漏洞。） 如果资料不完善，不合理科学，安全有效质量可控没有得到保证，CMDE会要求补充资料，这样会延缓审评进度，推迟获得注册证的时间。按照CFDA2014第43号公告和第44号公告的要求进行。（2）在递交申报资料前，注册人员需要与生产质量部门沟通，质量管理体系核查准备工作做到位。需要与临床部门沟通，真实性核查工作做到位，才能递交注册申报资料。（3）在成功递交申报资料后，注册人员需要：在获得注册受理通知书10个工作日内，跟质量和生产部门讨论并填写现场核查申请，申请资料递交到PDA（省级药监局）→跟PDA联系现场核查事宜→通过现场核查后把资料寄到CFDA→跟踪CMDE技术审评进度，收到非书面发补通知或补充资料通知书后及时联系各部门准备补充资料，在12个月之内寄给CMDE→跟踪CFDA审评审批进度→获得批准文号后去CFDA领取注册证，并发邮件通知各个部门。4.后续补充申请（变更注册）医疗器械获得上市许可后，常常会有原料、包材、生产工艺、质量标准、规格和包装规格、有效期、贮藏条件、说明书）等方面的变更，按照其对医疗器械安全性、有效性和质量可控性产生的影响可分为登记事项变更和许可事项变更。登记事项变更，如：注册人名称、注册人住所、生产地址变更，还有许可事项变更，如：产品名称、技术要求、规格型号、结构组成、适用范围等变化，（像改变生产厂名称（例如由“×××厂”改为“×××”）这样的变更，对医疗器械的安全性、有效性和质量可控性不会产生任何影响，不需要进行相关研究，而变更生产工艺属于许可事项变更，需要通过全面彻底的研究来证实其对医疗器械的安全性、有效性和质量可控性没有负面影响。作为注册人员，需要对变更注册涉及的研究工作给予建议。如，技术要求中项目的变化，我们给对方的回复如下：根据CFDA指导原则，医疗器械技术要求的改变不应降低医疗器械的质量水平或对其产生负面影响。从技术要求中更改内容属于较大变更，需要提供翔实的研究资料。对于注册人员来说，仅仅按照企业的要求来申报补充申请是远远不够的，必须科学地审视其研究工作，预先想到CFDA或CMDE可能提出的问题，规避因资料准备不充分而导致的批准滞后的风险，需要厘清越来越繁杂的法规文件之间的相互关联与差异。
三、注册人员在创新医疗器械注册中的作用创新医疗器械的研发要求“新”，通过系统的探索性研究来证实其安全有效性。例如该项目是否符合国家鼓励“以临床价值为导向”的的大方向？是否属于依法需要加快审评的医疗器械，从而有望获得优先审评审批？注册专员还要根据不同类别的药品项目分析其注册重点与风险。在创新医疗器械注册申报阶段，CMDE会非常重视安全性，格外关注ADR和AE，而质量标准等生产质量控制方面的研究可以日后再完善。对于真正意义上的创新医疗器械注册，CMDE老师在审评时最关注三点：（1）高度未满足的临床需求。（2）该产品跟现有治疗手段相比显示出卓越的有效性。（3）安全性可控。注册人员在创新医疗器械研发过程中的参与程度更甚于一般医疗器械。以创新医疗器械企业的注册人员为例，对于一个创新医疗器械，通常申请创新医疗器械特别审批需要以下条件：产品有知识产权及证明文件、产品创新的证明性文件（至少应当包括：1.信息或者专利检索机构出具的查新报告；2.核心刊物公开发表的能够充分说明产品临床应用价值的学术论文、专著及文件综述；3.国内外已上市同类产品应用情况的分析及对比（如有）；）、产品的创新内容及在临床应用的显著价值。对于经审查同意的创新医疗器械，企业所在地食品药品监督管理部门和国家总局会指定专人，应申请人的要求及时沟通、提供指导。对于创新医疗器械，在注册检验过程中，医疗器械检测机构在接受样品后优先进行医疗器械注册检测，并出具检测报告。已受理注册申报的创新医疗器械，食品药品监管总局医疗器械技术审评中心应当优先进行技术审评；优先办理质量管理体系检查（考核），技术审评结束后，食品药品监管总局优先进行行政审批。对于创新医疗器械特别审批，有非常多的工作要做，当然做好了，收益也很大，大大缩短产品注册周期，节省成本。对于创新医疗器械企业的注册人员来说，RA需要足够的重视专利的查询和专业文献的检索，长期的经验告诉我们，利用好这2种工具，可以大大减少创新医疗器械申请中的工作。
四、对医疗器械注册工作的思考随着注册部门越来越多地参与医疗器械的设计和开发，注册人员在其中也起着越来越重要的作用。对RA人员的要求，注册申报是一个多学科、跨专业的工作，对人员的整体素质和知识水平要求较高，还需要一定基础的英语水平。要想把注册工作做好需要丰富深厚的专业知识、圆润通达的沟通技巧和敬业尽责的工作态度，当然，这一点对任何工作都适用。一项工作可以很简单，也可以很复杂。这往往不取决于、什么样的职位，而取决于你希望做到什么程度（求乎上而得其中，求乎中而得其下）、愿意付出多少努力。对于医疗器械注册工作，本人认为以下4点比较重要：1、RA需要“对申报产品实行有序管理”，这是注册经理和项目管理人员的一项重要职责。特别强调：“医疗器械注册证有效期届满需要延续注册的，注册人应当在医疗器械注册证有效期届满6个月前，向食品药品监督管理部门申请延续注册，并按照相关要求提交申报资料”。这个时间是正式受理前医疗器械注册证有效期在届满6个月前，递交需要考虑补正资料时间！！2、RA还必须要有风险控制的意识，很多时候，注册人员还需要权衡利弊，全面分析和评估一项决策的风险和获益。这种风险控制体现在医疗器械研发注册的各个阶段，比如立项时医疗器械研发的难易程度、临床过程中病例的选择、政府部门对此项目的审评审批以及产品类别发生变化等风险；如何权衡风险和获益，是注册人员经常面临的难题之一。3、RA人员必须是一个“业余”的法律事务专员，需要了解必要的除了CFDA的法规之外的相关法律，比如专利法、合同法等，在有时间的情况下，应多学习相关的不相关的法律知识，用以完善自己的法律意识； 4、做注册，人的因素确实也很重要。这一点好多人开始容易忽略了，或者说有意视而不见。只会埋头苦干，不够社会化，或有精神洁癖。RA必须具备一定的谈判技巧。所有的经济活动，说到底就是人与人之间的活动，积极培养自己的谈判技巧，比如说遇见死扛的人怎么办，遇到闷你的人怎么办，遇到爱理不理的人怎么办等，除了经验外，技巧也是比较重要的。