HIN受体的表达细胞因子影响疾病进展

受体的表达已发现若干宿主基因，尤其是编码细胞表面受体蛋白的基因，能够影响HIV感染的临床病程。虽然没有进行非常广泛的研究，相比其他人群而言，非洲人群可能更少具有抵御HIV感染和延缓疾病进展所需的遗传多态性CCR5基因的多种变异可以影响HIV的疾病进展。如第2章描述的，缺乏CCR5基因的表达可以显著降低感染HIV的风险，同时仅具有1个CCR5等位基因的个体(CCR5-/+)表现出更为缓慢的疾病进展。CCR5基因启动子的多态性可以影响CCR5 mRNA的表达量从而减少感染HIV(尤其是R5表型的病毒)的风险和延缓疾病进展。此外，同时拥有CCR5△32杂合子和CCR5基因启动子多态性(-2459A／G)的个体，与抵御HIV感染相关。CCR2b是一个趋化因子受体，可以作为HIV-1的辅助受体之一。在CCR2b基因第190位碱基发生G→A突变后，其第6O位密码子编码的氨基酸残基从缬氨酸变为异亮氨酸，进而影响CCR2的第一个穿膜区。CCR2b-641等位基因与感染者延缓发病2～4年相关。突变后的蛋白质并不影响其作为辅助受体的功能，但可能会降低其他的细胞表面蛋白的表达量。然而，在这项研究中并未观察到CCR5表达水平的下调。尽管如此，在其他一项研究中发现，在细胞质内CCR2b-641可以与CCR5结合，并降低CCR5在细胞表面的表达水平。因此，这就毫不奇怪，CCR2b-64I对疾病进程的延缓作用仅在感染R5表型病毒的感染者中可以观察到。此外，在CCR2b-64I+的感染者中，病毒似乎更容易发生R5表型X4表型的转换，进一步支持CCR5在这个过程中的作用。然而，CCR2b-64I基因座与相对缓慢的疾病进展之间的相关性，并非普遍成立。这类不一致的结果，可能可以由下述事实加以解释：由于CCR5主要影响R5表型的毒株，CCR5 A32基因型似乎在感染的整个过程中都对宿主有保护作用；而CCR2b-641基因型对HIV／AIDS的作用主要表现在感染早期。最近发现了与对HIV具有相对较高易感性相关的一些单核苷酸多态性(如CCR2-V64I、CCR5-2459、MIP-1A+954、IL-2+3896)和一些在IL-2与CCR2／CCR5基因区的特定单体型。此外，纯合的一种CX3CR1变异体的单体型与快速进展为艾滋病相关。然而，在其他研究中没有发现这种CX3CRl多态性与疾病进展之间的相关性。特定的DC-SIGN和DC-SIGNR基因多态性与对HIV的易感性增加或降低相关，这可能与DC参与HIV传播有关。最近发现，人类TRIM5α的基因多态性与对HIV易感性增加相关。此外还发现，TLR9基因多态性与HIV感染中的疾病进展相关。这一发现再次强调了天然免疫在控制HIV感染中的重要性。细胞因子与趋化因子本身(如SDF-1)或其受体表达相关的一些其他基因可以影响疾病进展。SDF-1-3'A／3'A基因型与快速疾病进展相关，很可能是SDF-1对CD4+淋巴细胞的保护作用降低所致。有研究表明，在因母亲是HIV阳性而感染的儿童中，拥有SDF-1-3'A基因型者疾病进展更快。曾有研究报道，SDF-1基因的这种多态性与SDF-1表达水平上升相关，而据信SDF-1可以防止X4表型毒株的出现。尽管如此，一项在美国、阿姆斯特丹和西班牙开展的以1OOO多人为研究对象的研究中，这些结果并没有得到验证。这种矛盾的结果可能反映在该队列中这种基因的突变型分布频率太低(4％～5％)。除了上文讨论的SDP-1外，其他一些细胞因子的相对表达量也能够影响HIV感染的临床病程。在那些更快速地进展为艾滋病期的感染者中，似乎在IL-10基因启动子上存在一个单核苷酸多态性。此外，IFN-γ基因启动子区域的一种变异(IFN-γ与TNF-α的诱导表达有关)，与CD4+T细胞数的加速下降相关，其机制很可能是通过诱导CD4+凋亡。另外，TNF-α和TNF-β基因的突变可以延缓发病。IL-4可以下调CCR5、上调CXCR4的表达水平。因此，在日本进行的一项HIV感染者研究中发现，IL-4基因启动子区域一种多态型(IL-4-589T)的纯合子形式可导致IL-4水平低下，这种突变与感染者体内X4表型与R5表型的比例上升相关。IL-4的这一突变形式可能加速了R5表型病毒向X4表型的转换，并可能加速疾病进程。然而，其他研究的结果提示，IL-4基因启动子上的这一单位点突变很可能通过降低病毒载量而能有助于防止HIV疾病进展。在其他一些研究中，一些携带IL-4-589T突变形式的感染者与对照组相比，在进展为艾滋病期方面和在存活水平方面是相当的，但在获得X4表型HIV-1毒株的时间方面被延缓。因此，IL-4多态性在HIV感染方面起作用的结论需要更深入的研究。当RANTES基因发生突变时(如在等位基因1，1 c中所见)，RANFES转录水平下降。这种下降也与病程进展为艾滋病期相关。RANTES基因的其他形式突变似乎可以延缓艾滋病。有研究提示，导致MCP-1表达水平上升的遗传突变可能会导致病程加速，以及更易于出现痴呆症状。这些关于不同细胞因子的研究仍然需要进一步进行分析、探讨。